美国药物输送和治疗杂志 开放获取

抽象的

Bcl2 抑制劑噻唑基分子的電腦輔助設計、合成與生物評價

薩加爾庫瑪·帕特爾

簡介：隨著化療抗藥性和大量癌症類型的出現，尋求設計新穎且有效的抗癌分子始終是豐富藥物化學家武器庫的首要任務。抗凋亡 Bcl-2 蛋白在多種腫瘤類型中顯著過度表達，是治療介入的引人注目的標靶。這是因為一旦頑抗的 Bcl-2 蛋白被抑制，細胞就會遵循常規的細胞凋亡途徑，從而顯著阻止腫瘤進展。

方法：虛擬設計的分子經過嚴格的電腦篩選（對接和 ADMET 研究）。透過計算驗證的直覺得到了濕台實驗的證實。這裡分 3 個步驟設計了幾種基於噻唑的支架，並針對 Bcl-2-Jurkat、A-431 和 ARPE-19 細胞系進行了體外評估。

結果：其中分子32、50、53、57和59分別在32-46 µM濃度範圍內表現出針對Bcl-2 Jurkat細胞系的有效活性。其中一種配體 32 最為有效，並使用抗死亡抗凋亡 Bcl-2 蛋白 (4IEH) 進行分子動力學 (MD) 模擬。結果表明，32 主要透過疏水相互作用與蛋白質相互作用，也觀察到很少的靜電相互作用。在MD 模擬過程中，觀察到Bcl-2 蛋白的構象變化，促進配體在蛋白腔內的移動（主要涉及α3、α4、α5、螺旋）。的膜聯蛋白A5 陽性。

討論：這證實了我們的假設，即通過計算手段驗證的合理設計的分子可以顯著靶向腫瘤細胞，並且開發的命中可以通過下游修飾有效地轉化為先導化合物。