艾滋病毒与逆转录病毒杂志 开放获取

抽象的

饮食诱导的肥胖小鼠体内 PGE2 浓度过高，导致其对 H1N1 流感病毒感染的先天免疫反应受损

Anna JX Zhang、Yetta YX Chan、Andrew CY Lee、Houshun Zhu、Leonardi Gozali、Winger WN Mak、Can Li和Kwok-Yung Yuen

为了更好地了解肥胖如何导致对病毒感染的易感性增加并开发有效的治疗方法，我们使用饮食诱导的肥胖小鼠模型来证明与肥胖相关的众所周知的慢性全身炎症状态严重影响呼吸系统的先天防御。与体重正常的瘦小鼠相比，通过基于珠子的多重免疫分析检测到肥胖小鼠肺组织匀浆中炎性细胞因子（IL1、IL-6 和 TNFα）和趋化因子（MCP-1、MIP1 和 RANTES 等）显著增加。同时，肥胖小鼠肺和血清中的脂质炎症介质前列腺素 E2 浓度显著升高。环氧合酶 2 (COX2) 和参与 PGE2 生物合成的其他基因在肥胖小鼠肺组织中也显著上调。PGE2 已被证明可以调节免疫和炎症反应。然而，在我们的动物模型中，发现增强的肺部炎症介质对流感感染有负面影响或免疫抑制作用。当这些肥胖小鼠通过鼻腔感染 2009 年大流行 H1N1 病毒时，它们只产生了迟钝的先天反应，显示细胞因子基因诱导延迟和炎症细胞浸润减少在感染后第 1 天和第 3 天 (pi)，感染部位的细胞因子表达增加，而瘦小鼠则表现出更快且更高水平的促炎细胞因子、I 型干扰素和抗炎细胞因子 IL10 诱导。我们的体外研究还表明，肥胖小鼠肺泡巨噬细胞 (AM) 对 LPS 刺激的细胞因子反应比瘦小鼠 AM 受到抑制；此外，我们还证明了肥胖小鼠肺匀浆中的免疫抑制物质可归因于 PGE2。为了进一步支持这一发现，我们在病毒
攻击前三天用对乙酰氨基酚 (100 mg/kg) 治疗肥胖小鼠，发现与感染后第 1 天、第 3 天未治疗的小鼠相比，细胞因子基因的表达显著增强。在感染前三天开始直至感染后六天单独使用对乙酰氨基酚治疗也改善了 H1N1 感染肥胖小鼠的疾病严重程度，体重减轻较少，肺部病理改变较少，存活率提高。总之，我们的数据表明，肺部预先存在的高水平 PGE2 在抑制肥胖小鼠对流感感染的先天反应中起着重要作用，而通过对乙酰氨基酚调节 PGE2 的产生有助于减轻流感病毒感染的影响。

注：本研究于 2018 年 6 月 7 日至 8 日在英国伦敦举行的^第八届国际传染病会议上发表