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错配修复缺陷型 (dMMR) 肿瘤中大规模新一代测序 (NGS) 导致体细胞突变增多：一份病例说明

史蒂文·索舍尔

当癌症在标准疗法后出现进展时，通常会使用大型面板下一代测序 (NGS) 来对肿瘤或循环无细胞 (cf) DNA 进行测序。进行此类 NGS 是为了评估肿瘤中是否存在数百个基因中的一个或多个体细胞基因组变异，以期识别出可靶向或可操作的分子异常。

对于结直肠癌，建议对几乎所有病例都进行常规检测，以检查肿瘤中是否存在几种错配修复基因 (dMMR) 中的一种表达缺陷，通常使用免疫组织化学 (IHC) 进行。最近，FDA 加速批准检查点抑制剂用于任何存在 dMMR 的实体肿瘤，因此预计非结直肠癌中也会常规检测 MMR 表达。此外，当对肿瘤组织或循环 cf DNA 进行 NGS 检测时，dMMR 肿瘤通常显示出比 MMR 功能正常肿瘤 (pMMR) 中更多的潜在可操作体细胞驱动突变。

本文报道了一名林奇综合征患者，其结肠癌表现出 70 处体细胞变异。在对 PD1 抑制剂疗法产生长期反应后，液体活检再次显示肿瘤循环 cf DNA 中存在许多突变。报告的 BRCA2 突变等位基因频率 (MAF) 非常高，表明 PARP 抑制剂疗法对该患者有潜在益处。

此案例表明，由于 dMMR 肿瘤患者通常表现出许多目前通过 NGS 识别出的突变，因此 dMMR（或 MSI-H）肿瘤患者可能特别受益于肿瘤的 NGS，以便识别可能对高度针对性疗法产生反应的分子可操作异常。由于 dMMR 肿瘤患者通过检查点抑制剂疗法可以延长寿命，因此也可以预期，实时肿瘤 NGS 可以识别出他们在接受检查点抑制剂治疗期间获得的可操作分子异常。