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抽象的

無定形固體分散體的物理穩定性與藥物結晶

薩多夫斯基

（生物）醫學研究不斷發現具有高影響力的藥物，具有治療嚴重文明疾病的巨大潛力。然而，此類藥物通常在水中（並因此在生物相關介質中）表現出非常低的溶解度。由於它們在儲存期間或給藥後容易結晶，因此不能用於下一代藥物的開發。因此，目前正在開發的有前景的藥物中，大約 80% 從未成為藥物。有許多提高藥物生物利用度的方法。它們中的大多數旨在以穩定性較差但溶解性更好的形式配製藥物，其目的是在賦形劑（例如聚合物）的幫助下穩定。然而，為給定藥物找到合適的賦形劑非常困難，目前通常透過「試誤」方法並輔以昂貴的高通量篩選技術來確定。這導致開發先進配方的巨大成本，並且當沒有找到合適的配方時，甚至會阻止大量非常有前途的藥物在藥物中的應用。由於藥物製劑通常必須在製造和使用之間進行儲存，因此必須確保其特性在此期間不會改變。

當它們熱力學穩定時，即藥物濃度低於製劑中的藥物溶解度時，這一點得到最好的保證。後者在很大程度上受藥物和賦形劑的種類、溫度和相對濕度的影響。結果表明，濕度對 ASD 中藥物溶解度及其動力學穩定性的影響可以使用熱力學模型進行預測 (1-3, 5)。這提供了 ASD 是否會在潮濕條件下結晶（不穩定）的資訊。然而，結晶動力學的研究通常是透過耗時的長期實驗來進行，並反覆研究結晶度，例如透過 X 射線衍射。因此，在這項工作中，還將證明 ASD 中藥物結晶的動力學只能基於簡單的吸水測量並結合潮濕條件下聚合物中藥物溶解度的最先進的熱力學模型來確定。後者可以考慮 ASD 中水吸附和藥物結晶的相互影響，同時預測吸收的水和結晶藥物的量。因此，了解實驗水吸附隨時間的變化可以直接提供 ASD 結晶度，而無需額外的 X 射線測量。無定形固體分散體（ASD）已廣泛應用於製藥業，以提高難溶性藥物的溶解度。然而，物理穩定性仍然是製劑開發中最具挑戰性的問題之一。許多因素可以透過不同的機制影響物理穩定性，因此需要對這些因素進行深入的了解。

製藥科學家對無定形藥物製劑越來越感興趣，特別是因為它們具有更高的溶出率。因此，對這些製劑的徹底表徵和分析對於製藥業來說變得越來越重要。在這裡，螢光壽命成像顯微鏡 (FLIM) 用於監測無定形藥物化合物吲哚美辛的結晶。最初，我們根據時間分辨螢光鑑定了不同的固體吲哚美辛形式，無定形、γ-和α-晶體。所有研究的吲哚美辛形式都顯示出具有特徵螢光壽命和振幅的雙指數衰減。利用此訊息，使用 FLIM 監測 60 °C 儲存 10 天時無定形吲哚美辛的結晶情形。結晶的進展被檢測為 FLIM 影像和從影像中提取的螢光衰減曲線中的壽命變化。螢光壽命振幅用於結晶過程的定量分析。我們也證明了樣品的螢光壽命分佈在結晶過程中發生了變化，並且當樣品在測量時間之間不移動時，壽命分佈也可用於反應動力學分析。無定形固體分散體的重結晶可能導致溶解速率損失，從而降低生物利用度。這項工作的目的是了解控制無定形藥物聚合物固體分散體重結晶的因素，並開發能夠準確預測其物理穩定性的動力學模型。

使用差示掃描量熱法測量在受控溫度和相對濕度下儲存的初始無定形依法韋侖-聚乙烯吡咯烷酮固體分散體的重結晶動力學。實驗測量結果透過新的動力學模型進行擬合，以估計晶體生長的再結晶速率常數和微觀幾何形狀。新的動力學模型用於說明非晶態固體分散體穩定性的控制因素。研究發現溫度以阿累尼烏斯方式影響依非韋倫重結晶，而重結晶速率常數則隨相對濕度線性增加。聚合物含量透過增加結晶活化能和降低平衡結晶度極大地抑制重結晶過程。新的動力學模型透過模型擬合和實驗測量之間的良好一致性得到驗證。聚乙烯吡咯烷酮的少量增加導致依非韋倫無定形固體分散體的穩定性顯著增強。新建立的動力學模型提供了比 Avrami 方程式更準確的預測。