基因和蛋白质研究 开放获取

抽象的

乳癌患者正常組織中的合子後鑲嵌突變

金龍南

儘管先前大量的研究為癌症組織中的體細胞驅動突變提供了新的線索，但突變驅動的從正常組織到癌組織的惡性轉化機制仍然是個謎。在這項研究中，我們對 12 名癌症患者的配對正常樣本和癌症樣本進行了全外顯子組分析，以闡明可能誘發乳癌的合子後嵌合突變。我們在正常組織中發現了具有 2% 變異等位基因分數 (VAF) 的合子後嵌合突變 PIK3CA p.F1002C，其各自的 VAF 在匹配的癌組織中增加了 20.6%。變異等位基因部分在匹配的癌症組織內的這種擴展可能暗示嵌合突變與乳癌發生的潛在原因有關。
透過完善的變異註釋軟體程式 SIFT_pred、Polyphen2_HDIV_pred、Polyphen2_HVAR_pred、LRT_pred、utationTaster_pred、PROVEAN_pred、fathmm.MKL_coding_pred、MetaSVM_pred 和 MetaLR_pred 估計合子後嵌合突變是有害的後嵌合突變是有害的後嵌合突變是有害的後嵌合突變。此外，我們在這些患者中發現了 61 個有害和致病突變，包括 22 個終止突變、12 個剪接位點、13 個移碼突變和 7 個非同義突變。透過進行突變特徵分析，我們確定了乳癌發生的三個突變特徵，包括 APOBEC 胞苷脫氨酶和有缺陷的 DNA 錯配修復。
總而言之，這些結果表明，除了體細胞驅動突變之外，合子後嵌合突變也可能是關鍵靶標，在確定未來乳癌發生的潛在原因方面值得事先關注。越來越多的理論和實驗證據表明，由於複製過程中的複製錯誤、有絲分裂過程中染色體分離的缺陷以及活性氧的直接化學攻擊，正常細胞和癌細胞的基因組都會發生持續變化。細胞遺傳多樣化的方法在胚胎發育期間開始並持續整個生命，導致體細胞嵌合現象。關於構成身體的細胞遺傳多樣性的新資訊使我們重新考慮癌症病因和發病機制的流行概念。
在這裡，我認為逐漸惡化的微環境（“土壤”）會產生癌變的“種子”並有利於其發展。癌症研究； 78(6)； 1375–8。 ©2018 AACR。就像沒有什麼比戰爭更能促進物理學的繁榮一樣，沒有什麼比癌症更能促進生物學的發展。為對抗持續的癌症大流行而投入的前所未有的智力和物質努力極大地豐富了我們對生命基本過程以及活細胞組織的理解。就腫瘤學而言，人們已經確定“癌症可能是一種基因疾病”，而遺傳不穩定性是致癌的驅動力，也是腫瘤細胞的關鍵特徵，其前提是傳統細胞的基因組通常穩定。
然而，最近的證據與這一觀點相矛盾，因為身體似乎是由數萬億個基因不同的細胞組成的馬賽克，以至於很難找到兩個相同的細胞。如此驚人的遺傳多樣性通常是由於人類細胞終生持續暴露於源自體內和周圍環境的大量誘變劑，最終導致體細胞嵌合，其極端形式在腫瘤中得到體現。有鑑於此，遺傳不穩定性不能被視為癌細胞的單一特性，而是在某種程度上是所有或任何體細胞固有的特性，這使得
這項工作部分在5 月舉行的第十屆國際基因組在學和分子生物學會議上發表

。
特別是，遺傳嵌合現象使我們將致癌視為集體而不是個人的
“罪責”，並將責任歸咎於整個細胞群落而不是某個細胞。在這個視角中，我討論僅發生在體細胞基因組內的隨機變化，而不是生殖細胞和免疫細胞的程序性鑲嵌。