艾滋病毒与逆转录病毒杂志 开放获取

抽象的

抗体多样化和亲和力成熟的调节

托马斯·格伦斯特罗姆

B 淋巴细胞可以修改其免疫球蛋白 (Ig) 基因，以产生具有新同种型和增强亲和力的抗体。活化诱导胞苷脱氨酶 (AID) 是启动这些过程的关键诱变酶。如何靶向和调节体细胞超突变 (SH) 和类别转换重组 (CSR) 以了解我们如何获得良好的抗体。介导 AID 特定靶向的反式因子以及由此产生的 SH 和 CSR 仍然难以捉摸。如何招募 AID 仍然是一个大谜团。我们表明，突变的 E2A 转录因子与 Ca2+ 传感蛋白钙调蛋白的缺陷抑制导致 B 细胞受体 (BCR)、IL4 加 CD40 配体刺激的 CSR 对 IgE 的减少。研究表明，AID 与转录因子 E2A、PAX5 和 IRF4 一起在活化的小鼠脾脏 B 细胞中 Igh 基因座的关键序列上形成复合物。钙调蛋白在 BCR 刺激后与它们接近。研究表明，直接的蛋白质-蛋白质相互作用可以促进复合物的形成。BCR 信号传导减少了蛋白质与 Igh 基因座上某些靶位点的结合，而 E2A 的钙调蛋白抗性阻止了这种减少。因此，E2A、AID、PAX5 和 IRF4 是 CSR 和 SH 复合物的组成部分，钙调蛋白结合会重新分布在 Igh 基因座上。我们还表明，抗体多样化的启动会导致突变体的形成，突变体是许多蛋白质之间的复合物，能够以高错误率修复由 AID 在 Ig 基因上而不是在大多数其他基因上产生的尿嘧啶。我们还表明，BCR 激活（表示成功 SH 的结束）会减少复合物中某些蛋白质之间的相互作用，并以不同的动力学增加复合物中的其他相互作用。此外，我们表明，在 SH/CSR 时，SH 和 CSR 偶联蛋白在 Igh 基因座的开关区域上的定位增加，并且 BCR 信号传导会差异性地改变定位。

注：该研究于 2018 年 5 月 10 日至 11 日在德国法兰克福举行的第 22^届国际传染病免疫学和进化会议和第 12 届^国际组织工程和再生医学会议联合活动中发表