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抽象的

同時 MOR/DOR 標靶作為疼痛管理的有用策略

麗塔·特納圖裡

阿片類鎮痛藥，例如嗎啡，主要透過μ阿片受體（MOR）產生鎮痛作用，其活化不僅決定鎮痛作用，還決定一系列不良副作用。雖然經典鎮痛藥對於治療急性重度疼痛是必不可少的，但對於發炎和神經性疼痛的治療並不成功。多標靶 MOR/δ 阿片受體 (DOR) 激動劑在臨床前模型中顯示出協同鎮痛活性和低副作用誘導，代表了克服慢性疼痛治療​​缺陷的策略。

在這種情況下，我們鑑定了多靶點 MOR/DOR 配體 LP2，其特徵在於與這些受體相比具有高 MOR (K _i = 1.08 nM) 和 DOR (K _i = 6.6 nM) 親和力，並與激動劑譜耦合(IC ₅₀ ^MOR = 21.5 nM 和IC ₅₀ ^DOR = 4.4 nM）。在甩尾測試中，LP2 產生了納洛酮逆轉的持久鎮痛作用（ED ₅₀為 0.9 mg/kg ip）(2)。基於這些證據，我們的工作重點是證明 LP2 多目標特徵是否對持續性疼痛狀態有用。因此，在慢性壓迫性損傷 (CCI) 誘發的神經性疼痛模型 (3) 和發炎性疼痛模型（福馬林試驗） (4) 中評估 LP2。此外，合成了 LP2 的 2R- 和 2S- 非對映異構體（圖 1），以研究6,7-苯並嗎啡烷支架的N取代基上的立體中心在藥物-阿片受體相互作用中的作用(5)。將它們的藥理學特徵相互比較並與 LP2 進行比較。具體而言，2S-LP2 顯示出比 LP-2 更強的抗傷害作用，這與體外功能特徵一致。此外，2S-LP2 產生了一種偏向的 MOR/DOR 激動劑，對 G 蛋白訊號傳導具有功能選擇性，並減少了 β-arrestin 2 募集，這是慢性疼痛疾病管理的有效性特徵 (6)。