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抽象的

透過抑制 STAT3-SH2 途徑合成 2-芳基甲硫基-4-芐基-5-甲基咪唑作為候選抗轉移藥物

博特羅斯·Y·貝沙伊

內在發炎信號轉導子和轉錄激活子 (STAT) 是潛在的細胞質轉錄因子，可響應細胞因子、生長因子和激素等細胞外配體的信號而被激活。 STAT3 被認為是導致癌症發展的生物過程中的關鍵分子異常。基於poli等人[1]建構的基於結構的藥效團模型，我們合成了2-芳基甲硫基-4-芐基-5-甲基咪唑並篩選其抗癌活性。在合成的化合物中，2a和2d在抑制癌細胞和誘導細胞凋亡方面表現出最高的活性。此外，2a 和 2d 比參考化合物 VS1 和 Md77 表現出對 STAT3 轉錄活性的顯著抑制，在 10 µM 時抑制活性分別高達 89% 和 82%。我們進一步證實STAT3的磷酸化受到2a和2d處理的抑制。體外傷口癒合和Transwell侵襲實驗表明，新合成的化合物2a和2d對4T1乳癌細胞的遷移和侵襲具有較強的抑制能力。模型研究有力地解釋了 2a 和 2d 對 STAT3-SH2 結構域的高效能。值得注意的是，2a 的結合模式與磷酸化 Tyr705 的結合模式相當，因為當兩個 STAT3 亞基組裝在二聚體中時，2a 涉及 pTyr705 插入的相同口袋。這些令人驚訝的結果清楚地表明，2a 和 2d 可能作為抗轉移 STAT3-SH2 抑制劑的有前途的先導化合物。