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肾上腺皮质癌免疫治疗失败的潜在分子驱动因素：重点关注 β catenin

桑德拉·西加拉

肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种罕见、高度侵袭性的癌症，通常对传统化疗药物不敏感。
尽管大多数 ACC 患者
注定会复发，但早期诊断，随后进行根治性手术切除加/减辅助米托坦治疗，是目前唯一有价值的选择。已确定多种基因和通路在 ACC 患者中可能可作为靶点；然而，尽管有强有力的
临床前理论依据，但临床试验的转化结果迄今为止却令人失望。针对
T 细胞检查点分子的免疫治疗干预也被提出，但获得的结果表明 ACC 患者不太可能从免疫治疗中受益。
参与 ACC 致癌作用的不同通路的遗传变异是已知的免疫治疗耐药底物。
其中，β-catenin 基因 CTNNB1 和 TP53 基因在 ACC 样本中经常发生突变。 β-catenin 通路过度激活和
p53 蛋白功能丧失是潜在的肿瘤内在因素，会影响 ACC 细胞募集树突状细胞的能力，从而导致 T 细胞
排斥。此外，类固醇表型（即 ACC 亚群中糖皮质激素分泌过多）有助于产生免疫抑制
微环境。在等待靶向药物开发的同时，一种方法可能来自已经上市
用于其他治疗适应症的药物，这些药物作为辅助机制，具有靶向该通路的能力。临床前实验
模型可能有助于阐明这一领域。我们证明，在 ACC 细胞系 NCI-H295R 中，其特征是 β-catenin
核积累异常，CYP17A1 抑制剂醋酸阿比特龙（可诱导孕酮水平升高）和孕酮本身都会
诱导细胞毒性并部分降低 β-catenin 的核积累。虽然这一发现需要分子鉴定，但它可以
促进该方向的进一步研究，同时证明 Wnt/β 连环蛋白在
ACC 免疫疗法抵抗中可能发挥的作用。心脏功能。这些结果表明，在这种/这些肥胖模型中，UA 不会导致代谢功能障碍，而
XOR 活性升高会改变心血管功能。